健康長壽是每個人的希望，節(jié)食、輕斷食、生酮飲食、限時飲食等多種不同飲食策略改善健康的概念在公眾當(dāng)中和科學(xué)界都引起了關(guān)注。這些飲食策略背后的科學(xué)基礎(chǔ)是什么？近日，《科學(xué)》子刊Nature Reviews Molecular Cell Biology上的一篇綜述對不同飲食策略促進(jìn)健康和長壽的機(jī)理進(jìn)行了梳理。作者指出，理解這些飲食策略背后的分子機(jī)制，是基于這些機(jī)制，開發(fā)改善人類健康的飲食和藥物療法的關(guān)鍵。
節(jié)食與健康和壽命
過去幾十年里，在包括線蟲、果蠅、小鼠、非人靈長類動物在內(nèi)的多種動物模型中，科學(xué)家們都發(fā)現(xiàn)，在維持營養(yǎng)供給的同時，降低熱量的攝入能夠延長動物的壽命。而且，這個延長壽命的效果包含兩個方面：1）節(jié)食能降低多種衰老相關(guān)疾病的風(fēng)險，包括肥胖癥、糖尿病、心血管疾病、癌癥、炎癥等等。2）節(jié)食還能影響動物的先天衰老過程，比如在實驗中節(jié)食的動物在生命正品的華佗鎖精丸的任何時期都比華佗鎖精丸標(biāo)準(zhǔn)配方同年齡的非節(jié)食動物生理上更為年輕。
因此，科學(xué)家們也對節(jié)食激發(fā)的信號通路產(chǎn)生濃厚的興趣，希望從中找到節(jié)食改善健康的生物學(xué)基礎(chǔ)。
節(jié)食激發(fā)的信號通路變化
飲食限制通常會導(dǎo)致碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪攝入的減少，而科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些營養(yǎng)物質(zhì)水平的減少會在體內(nèi)激發(fā)一系列信號通路的反應(yīng)。比如，降低血液中葡萄糖水平和它的代謝產(chǎn)物會降低mTORC1信號通路，從而降低蛋白合成和增加自噬活動。而降低氨基酸水平對mTORC1有類似的影響。mTOR復(fù)合體是抗衰老領(lǐng)域大名鼎鼎的信號通路。
此外，降低蛋白和氨基酸水平會激發(fā)FGF21的表達(dá)，甲硫氨酸（Met）水平的降低會改變DNA和組蛋白的甲基化。
總體來說，節(jié)食會激發(fā)細(xì)胞的修復(fù)和回收利用途徑，包括自噬作用、線粒體自噬、DNA修復(fù)和氧化防御，同時增強(qiáng)干細(xì)胞功能。結(jié)果是，細(xì)胞衰老（senescence）下降，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)得到改善。這些對細(xì)胞和組織的積極效果是延長生命和健康的因素之一。
不過對于大多數(shù)人來說，長時間的節(jié)食也太痛苦了！那么基于對節(jié)食背后分子機(jī)制的了解，有沒有辦法在不節(jié)食的情況下獲得節(jié)食提供的好處呢？
特定食譜的效果
起初人們認(rèn)為，節(jié)食帶來的好處是跟熱量攝入相關(guān)，不過近年來的研究發(fā)現(xiàn)，食譜的構(gòu)成和攝入食物的時間在調(diào)節(jié)重要衰老信號通路方面也具有關(guān)鍵性的作用。
1. 蛋白限制食譜
在嚙齒類動物模型中發(fā)現(xiàn)，限制飲食中的蛋白質(zhì)會預(yù)防心血管代謝疾病和神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險，即使動物攝入的熱量總數(shù)沒有變化。而在人類中的大型流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫顯示，攝入過多的蛋白質(zhì)與肥胖、2型糖尿病和心血管死亡風(fēng)險提高相關(guān)。
綜述作者指出，目前很多西方國家的成人每天吃的蛋白數(shù)量是建議蛋白數(shù)量的兩倍。過量的蛋白攝入導(dǎo)致體內(nèi)氨基酸的水平升高，而氨基酸腎陰虛能吃華佗鎖精丸嗎水平升高對前面提到的節(jié)食激發(fā)的信號通路產(chǎn)生相反的結(jié)果，包括mTOR復(fù)合體和FGF21的表達(dá)。
既然氨基酸水平在限制蛋白攝入的影響中起到重要作用，那么抑制特定氨基酸的攝入能否達(dá)到同樣的效果？
2. 限制特定氨基酸的食譜
近年來，科學(xué)家們在檢驗限制特定的必需氨基酸水平，是不是可以獨立于總蛋白攝入和熱量攝入，延長健康壽命？潛在的候選氨基酸包括甲硫氨酸、支鏈氨基酸（branched chain amino acids，BCAA）等等。
甲硫氨酸在蛋白合成中處于一個獨特的位置，因為它對應(yīng)的是蛋白合成的啟動密碼子AUG。因此，甲硫氨酸的限制會導(dǎo)致蛋白合成的顯著下調(diào)，這對健康衰老可能有益。
此外，甲硫氨酸水平的降低還能夠通過激活FGF21促進(jìn)白脂肪組織的褐化，提高能量消耗。它還能改變DNA和組蛋白甲基化水平。在小鼠和大鼠模型中，降低甲硫氨酸攝入80%能夠?qū)游锏膲勖娱L30%。
支鏈氨基酸包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，血液中這些氨基酸水平的升高與肥胖和糖尿病相關(guān)。今年在自然子刊Nature Ageing上發(fā)表的兩項研究在小鼠和果蠅模型中也分別驗證了降低支鏈氨基酸攝入的好處。
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從作用機(jī)制上來看，支鏈氨基酸是mTORC1的強(qiáng)力激活劑，因此食物中的支鏈氨基酸對于控制mTORC1的活性具有關(guān)鍵作用。
吃飯頻率和時間的影響
輕斷食的飲食策略通常指的是隔天，或者在一周中有不連續(xù)的兩天完全禁食或者攝入熱量很少。而限時飲食則將吃飯的時間限制在白天的某個時間段里。那么，它們的科學(xué)基礎(chǔ)是什么呢？
在小鼠模型中，間歇禁食（通常為24小時）可以激發(fā)某些長期節(jié)食激發(fā)的相同信號通路，包括降低氧化應(yīng)激和炎癥，增強(qiáng)自噬作用和組織修復(fù)能力，以及提高干細(xì)胞功能。間歇禁食也能夠降低小鼠中很多慢性病的風(fēng)險。
不過，綜述作者指出，小鼠的代謝速度和禁食能力與人類有很大的不同。小鼠的24小時禁食相當(dāng)于人類的5天華佗鎖精丸正品在哪賣禁食。小鼠禁食導(dǎo)致的信號通路反應(yīng)可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于人類，因此不一定能夠?qū)⑿∈笾械慕Y(jié)果復(fù)制到人類中來。
而且，在間歇禁食實驗中，小鼠食用的是營養(yǎng)均衡的食物。而在現(xiàn)實中，很多禁食人群吃的食物并不健康，這可能導(dǎo)致維生素和礦物質(zhì)缺乏，并且對代謝和腸道微生物組產(chǎn)生負(fù)面影響。
限時飲食的主要作用是將人體的生物鐘與因為飲食導(dǎo)致的代謝調(diào)節(jié)協(xié)調(diào)起來。已有的小鼠研究已經(jīng)顯示擾亂生物鐘會導(dǎo)致肥胖、改變葡萄糖代謝并且降低動物壽命。在超重人群中進(jìn)行的一些短期探索性試驗顯示，每天將吃飯時間段限制在8-12個小時內(nèi)對體重和身體的肌肉組成產(chǎn)生有益影響。不過在大型臨床試驗中，這些益處尚未得到重復(fù)。
文章的最后，作者表示，對于如何將節(jié)食的益處轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，我們?nèi)匀恍枰卮鸷芏鄦栴}。未來10年的研究將專注于精細(xì)化理解食物中的組分（包括氨基酸、特定糖類、脂類以及微生物代謝產(chǎn)物）對健康生命的影響。值得注意的一個問題是人類具有遺傳學(xué)異質(zhì)性，而遺傳和表觀遺傳背景也會影響對節(jié)食和其它飲食策略反應(yīng)的效果。
作者期待科學(xué)發(fā)現(xiàn)迅速轉(zhuǎn)化成為將食物作為療法的個體化治療手段，能夠通過優(yōu)化什么時間，如何吃哪些食物，改善人類健康，延長人類生命。
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